Nobel za prace nad technologią mRNA

Swój werdykt Komisja Noblowska ogłosiła 2 października. W oficjalnym komunikacie czytamy: „Odkrycia dokonane przez parę laureatów tegorocznej Nagrody Nobla odegrały kluczową rolę w opracowaniu skutecznych szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 podczas pandemii, która rozpoczęła się na początku 2020 r. Przełomowe odkrycia dwojga naukowców zasadniczo zmieniły rozumienie interakcji mRNA z ludzkim układem odpornościowym. Laureaci przyczynili się do bezprecedensowego tempa rozwoju szczepionek podczas jednego z największych zagrożeń dla zdrowia ludzkiego współczesności”.

Zdaniem wielu naukowców, przyznanie nagrody Karikó i Weissmanowi wzmocni w oczach społeczeństwa wiarygodność technologii mRNA, która będzie szeroko wykorzystywana zarówno do produkcji nowych szczepionek, jak i tworzenia leków przeciwnowotworowych.

O komentarz do tegorocznego wyboru dokonanego przez Komitet Noblowski poprosiliśmy prof. Marka Sanaka, kierownika Zakładu Biologii Molekularnej i Genetyki Klinicznej oraz Katedry Medycyny Sądowej, pełnomocnika prorektora CM ds. nauki i współpracy międzynarodowej:

"Największym osiągnięciem obojga laureatów, o czym mogliśmy przeczytać w uzasadnieniu przyznania tegorocznej nagrody Nobla w dziedzinie medycyny lub fizjologii, było wyjaśnienie roli pospolitej modyfikacji nuklezydowej mRNA – zamiana urydyny na pseudourydynę. Taka zamiana nieznacznie modyfikuje rybosomalny proces translacji białka, natomiast w sposób zasadniczy wpływa na wrodzoną odpowiedź układu odpornościowego wyzwalaną przez RNA.

Wśród komórkowych receptorów odpowiadających na molekularny wzorzec patogenów (PAMPs) są receptory Toll-like (TLR). Wewnątrzkomórkowy TLR-3 jest pobudzany przez dwuniciowe RNA wirusowe, podobnie jak obecny w endosomach TLR-7 wiążący jednoniciowe RNA. Również endosomalny TLR-8 aktywowany jest przez jednoniciowe RNA oraz oligonukleotydy RNA, w tym syntetyczne cząsteczki zawierające wiązania fosfotioestrowe co spowolnia ich rozpad pod wpływem rybonukleaz.

Po wniknięciu RNA do wnętrza komórki, jeśli tylko cząsteczka zawiera sygnał lokalizacji rybosomalnej, może stać się matrycą do syntezy polipeptydu. Główną przeszkodą w wykorzystaniu tego sposobu manipulacji komórkami organizmu powodującymi podjęcie syntezy niekodowanych przez ich własny genom białek, jest silna ogólnoustrojowa reakcja zapalna. Jest ona spowodowana produkcją cytokin w szczególnym nasileniu przebiegającą w komórkach prezentujących antygen, np. dendrytycznych, a także w makrofagach.

Przełomem w badaniach biomedycznych nad uzyskaniem ekspresji białek w organizmie po podaniu mRNA okazała się właśnie współpraca biochemiczki Kataliny Karikó i immunologa klinicznego Drew Weissmana. W 2005 roku na łamach „Immunity” opublikowali oni pracę, w której wykazali mechanizm, jakim posługują się komórki, by rozróżnić własne kodujące białka mRNA od inwazyjnych cząsteczek pochodzących od patogenów wirusowych. Natywne komórkowe RNA podlega silnym modyfikacjom tworzących je nukleotydów. Są to dodatkowe cząsteczki metylowe powodujące powstanie metylocytozyny, metyloadeniny i metylouracylu. Inny wariant tego ostatniego składnika RNA to pseudourydyna. Chemicznie to izomer nukleozydu urydyny powstały przez połączenie rybozy z pierścieniem pirymidynowym uracylu wiązaniem węgiel-węgiel zamiast węgiel-azot. Modyfikacje te zasadniczo nie zmieniają składu aminokwasowego kodowanego polipeptydu. Właśnie obecność pseudourydyny w natywnym mRNA komórki okazała się najsilniejszym hamulcem dla zapalnej odpowiedzi mediowanej przez receptory TLR. Odkrycie to umożliwiło zastosowanie syntetycznych cząsteczek RNA jako leków lub szczepionek. Czasowa synteza obcego białka w organizmie po wprowadzeniu syntetycznego mRNA prowadzi do wzbudzenia adaptatywnej reakcji odpornościowej, powodując syntezę przeciwciał oraz proliferację uczulonych limfocytów T. Otwiera tym samym drogę do nowoczesnego projektowania szczepionek, które wcześniej wymagały stosowania niezjadliwych szczepów wirusowych, zabitych wirusów lub ich białek, albo ekspresji białek wirusowych w innych wektorach szczepionkowych.

Patenty autorstwa Karikó i Weissmana były źródłem nowych technologii, które doprowadziły do opracowania przez Pfizer-BioNTech i Modernę dwóch szczepionek zarejestrowanych i dopuszczonych do stosowania w bezprecedensowym tempie w lutym 2021 roku, czyli w 2 lata od wybuchu pandemii COVID-19.

Do czerwca 2023 roku łącznie na świecie podano 13,42 miliarda dawek szczepionek, przy czym statystyki uwzględniają również szczepionki wektorowe, jak Vaxzevria Oxford-Astra-Zeneca i rosyjski Sputnik V oraz chińską CoronaVac zawierającą zabitego wirusa.

Na podstawie szacunków z połowy 2022 r., szczepienia przeciwko COVID-19 realizowane w 185 krajach zapobiegły śmierci od 14 do 18 milionów ludzi.

Na koniec informacja dla przyszłych noblistów oraz wielbicieli naukometrii: Katalina Karikó opublikowała 109 prac cytowanych prawie 15 tys. razy, jej współczynnik Hirscha to 52. Drew Weissman opublikował 201 prac cytowanych prawie 20 tys. razy, a jego współczynnik Hirscha wynosi 64 (Scopus, 3 października 2023)".

***

Katalina Karikó urodziła się w 1955 roku w Kisújszállás, niewielkim miasteczku we wschodnich Węgrzech. Studiowała biochemię na Uniwersytecie w Szeged. Obroniła tam doktorat i pracowała w Instytucie Biochemii do 1985 roku, kiedy to laboratorium zostało zlikwidowane. Wyemigrowała do USA, gdzie po kilkuletnim zatrudnieniu w Temple University i następnie w NIH w Bethesdzie otrzymała stanowisko badacza w Szkole Medycznej Uniwersytetu Pensylwanii, gdzie pozostała do 2013 r. Jej badania dotyczyły możliwości zastosowania dwuniciowego RNA jako cząsteczki indukującej odpowiedź interferonową w przewlekłych zakażeniach wirusowych, np. HIV-1. Obecnie Kariko jest wiceprezydentem BioNTech RNA Pharmaceuticals, pozostając na stanowisku profesora na Uniwersytecie Pensylwanii w Filadelfii.

Drew Weissman urodził się w 1957 roku i wychował w Lexington, Massachussets. Studiował biochemię na Uniwersytecie Brandeisa w Waltham, MA. Doktorat z immunologii i mikrobiologii obronił na Uniwersytecie Bostońskim. Studia uzupełnił stażem klinicznym w Centrum Medycznym Beth Israel w Bostonie, a następnie był współpracownikiem Antoniego Fauci w NIH. W 1997 r. Weissman otrzymał własne laboratorium w Szkole Medycznej Uniwersytetu Pensylwanii. Jest profesorem i kierownikiem zakładu tego uniwersytetu oraz dyrektorem Penn Institute for RNA Innovation. Jego obecne badania dotyczą rozwoju szczepionek przeciwko grypie, HIV-1, HCV, herpes, oraz możliwości terapii genowej in situ przez wprowadzanie mRNA kodującego enzymy edytujące DNA genomu.

Współpraca Karikó i Weissmana rozpoczęła się podobno od wspólnego narzekania na brak funduszy na badania RNA podczas czekania w kolejce do fotokopiarki. Nobliści w 2006 r. rozpoczęli trwającą 7 lat przygodę biznesową, tworząc firmę RNARx w nadziei wprowadzenia nowatorskich terapii RNA. Uczelnia zdecydowała się jednak sprzedać prawa do ich metody firmie CellScrypt.

Z czasem ich wspólne prace zostały docenione – w 2020 r. dostali Nagrodę Rosenstiela, a w 2021 r. – Nagrodę Laskera, która jest określana jako „amerykański Nobel”, ponieważ ok. 80 jej laureatów zdobyło później medycznego Nobla.

Powrót